Quando se casou, o policial Nick Spitz (Adam Sandler) prometeu à esposa, Audrey (Jennifer Aniston), uma viagem pela Europa. A cabeleireira guarda um cartão-postal que reforça a promessa como um sinal de esperança. Quinze anos depois, ela reúne coragem para cobrá-lo no dia do aniversário de casamento deles e, para sair por cima, ele finge ter planejado a viagem para o dia seguinte. O casal embarca em uma longa viagem na classe econômica em que a personagem carismática e com insônia de Jennifer Aniston encanta o milionário cabisbaixo Charles Cavendish (Luke Evans). O novo amigo convida a dupla cômica para passar o fim de semana no navio da família dele e depois assistir o Grand Prix de Mônaco.
Ao chegar, Nick e Audrey se deparam com convidados dignos de uma história de detetive: o velho coronel Ulenga (John Kani) acompanhado do guarda-costas russo Sergei (Ólafur Darri Ólafsson), a estrela de cinema Grace Ballard (Gemma Arterton), o piloto estrangeiro Juan Carlos (Luis Gerardo Méndez) e um marajá indiano (Adeel Akhtar). A reunião é financiada pelo bilionário Malcolm Quince (Terence Stemp), tio de Charles que roubou a noiva do sobrinho, a jovem japonesa Suzi (Shioli Kutsuna). O filho renegado gay de Quince, Tobey (David Walliams), completa o time. Todo o time de amigos e familiares é surpreendida pela decisão de Quince de retirar todo o grupo do testamento e destinar a fortuna à Suzy.
Momentos antes do bilionário assinar o novo testamento com a mudança, a luz se apaga e Quince é assassinado. Em meio à confusão, o inspetor de la Croix aponta o casal estadunidense como principais suspeitos quando o barco chega a Mônaco, por não terem ligação nenhuma com o morto como os outros tinham e por estarem financeiramente mal. A situação de Audrey e Nick é abalada quando a investigação revela que o marido nunca passou na prova de detetive, ao contrário do que falava para a esposa.
Mistério no Mediterrâneo acompanha os dois em um quebra-cabeças em busca do motivo que cada convidado do barco de Quince teria para matá-lo. A trama parece o jogo de tabuleiro Detetive e tenta se assemelhar a um romance de Agatha Christie, mas o roteiro não surpreende tanto. O humor é característico das produções que envolvem Sandler e Aniston, de forma mais leve e não tão forçada quanto.
Como em outros filmes do gênero, Mistério no Mediterrâneo abre margem para a interpretação do espectador de quem parece mais culpado. Em diferentes pontos, as figuras do coronel e do piloto que não fala inglês que repete frases como “Sim, sou o mais veloz” e “Prazer em conhecer você” são o alívio cômico, além de inseguranças do personagem de Adam Sandler, um trunfo usado com frequência pelo ator em seus papéis. Esta é a segunda vez que Jennifer Aniston participa de uma produção Netflix, depois de Dumplin’. O serviço de streaming continua na missão de trazer nomes consagrados de Hollywood para a casa.
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